İnsanlar yaşlandıkça, beyin kendini onarma ve yenileme yeteneğini yavaş yavaş kaybeder. Bu düşüş, hafıza, öğrenme ve genel beyin sağlığı açısından kritik bir rol oynayan nöral kök hücrelerin aktivitesindeki azalma ile ilişkilidir. Yeni araştırmalar, tek bir genin bu hasarın bir kısmını tersine çevirmeye yardımcı olabileceğini öne sürüyor ve beyin yaşlanması ile bilişsel düşüşle mücadele için yeni umutlar sunuyor. Bulgular Science Advances dergisinde yayımlandı.

Çalışma, yaşlanmanın bir belirtisi olan telomer fonksiyonu bozukluğundan etkilenen nöral kök hücrelere odaklandı. Telomerler, kromozomların uçlarındaki koruyucu kapaklardır ve zamanla kısalır, özellikle de düşük telomeraz seviyelerine sahip hücrelerde. Telomerler kritik derecede kısaldığında, hücreler stresli bir duruma girer ve düzgün bir şekilde bölünmeyi durdurur, bu da nörogenezisin bozulmasına katkıda bulunur.

Telomeraz eksikliği olan bir fare modelini kullanan araştırmacılar, DMTF1 adı verilen bir genin, bozuk telomerleri olan nöral kök hücrelerde önemli ölçüde azaldığını buldular. Bu DMTF1 düşüşü, telomeraz aktivitesinden yoksun insan nöral progenitör hücrelerinde de gözlemlendi. Bu bulgu beklenmedikti, çünkü DMTF1 genellikle kanser biyolojisi bağlamında incelenmiştir, beyin yaşlanması değil.

Bilim insanları, bu telomer fonksiyonu bozuk hücrelerde DMTF1 seviyelerini artırdıklarında, sonuçlar çarpıcıydı. MCM2 gibi çoğalma belirteçleri yükseldi, DNA hasar sinyalleri düştü ve hücreler bölünme kapasitesinin çoğunu yeniden kazandı. Önemli olarak, bu kurtarma etkisi hasarlı telomerlerin kendisini uzatmadı, bu da DMTF1'in nöral kök hücre büyümesini yeniden sağlamak için farklı bir yol üzerinden çalıştığını öne sürüyor.

Daha fazla deney, DMTF1'in kaldırılmasının ters etki yarattığını gösterdi. Hem fare hem de insan nöral kök hücrelerinde, DMTF1'in susturulması hücre bölünmesini azalttı, hücre ölümünü artırdı ve nöral kürelerin oluşumunu engelledi; bu küreler kök hücre aktivitesini yansıtan kümelerdir. DMTF1'den yoksun insan kortikal organoidler daha küçüktü ve daha az çoğalan kök hücre içeriyordu, bu da onun erken beyin gelişimi ve bakımı açısından önemini pekiştiriyor.

Moleküler düzeyde, DMTF1'in, SWI/SNF kromatin yeniden şekillendirme komplekslerinin bileşenleri olan iki ana geni, Arid2 ve Ss18'i düzenlediği görülüyor. Bu kompleksler, kromatin yapısını değiştirerek hangi genlerin açılıp kapandığını kontrol etmeye yardımcı olur. DMTF1 seviyeleri düştüğünde, Arid2 ve Ss18 ifadesi azaldı ve hücre döngüsü ile DNA replikasyonuyla ilgili genlerin aktivitesi azaldı.

Araştırmacılar, bu etkinin E2F yoluna odaklandığını buldular; bu yol, hücre döngüsü ilerlemesinin merkezi bir sürücüsüdür. Yeterli DMTF1 olmadan, E2F hedef genlerinin aktivasyonu azaldı ve promotorlarında daha fazla baskılayıcı kromatin işaretleri oluştu. Basit bir ifadeyle, nöral kök hücrelerin hücre döngüsüne girmesini ve ilerlemesini sağlayan makine daha az verimli hale geldi.

İlginç bir şekilde, DMTF1 daha önce bazı kanserlerde tümör baskılayıcı olarak tanımlanmıştı. Ancak nöral kök hücrelerde sağlıklı çoğalmayı teşvik ediyor gibi görünüyor. Yazarlar, DMTF1'in belirli hücre tiplerinde farklı bir şekilde hareket edebileceğini, bazı dokularda kontrolsüz büyümeyi baskılarken diğerlerinde yenileyici kapasiteyi desteklediğini öne sürüyorlar.